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Lv.3 学术阅读达人
2022/01/31 22:53
依然是TLR2
rAAV经常用于人类基因治疗。尽管适应性预期较低，但在肝脏导向的临床试验中，诱导适应性免疫反应是长期基因表达意外失败的原因。由于先天反应是诱导适应性免疫的关键，我们严格研究了pri-玛丽人类肝细胞中rAAV的先天模式识别。
在这项关于人类肝脏中对病房AAV的先天免疫反应的第一项研究中，我们证明rAAV2和rAAV8在与NPC相互作用时激活了NFjB介导的免疫反应。我们观察到TNFa、IL-6、IL-8和IL-1通路的几个组合nent的上调，但值得注意的是没有I型IFN响应
NPC对rAAV的模式识别，类似于rAAV1、rAAV2和rAAV8在人类巨噬细胞系THP-1,18中诱导的激活概况，并与RAAV2处理的小鼠肝脏的微弧射线分析获得的结果一致，该结果认为AAV存在一种额外的识别机制，该机制与pDCs对载体基因组的TLR9介导感知有很大不同。我们清楚地将病毒衣壳结构确定为在人类KC和LSEC中诱导细胞自主免疫反应的成分，因为空衣壳和RAAV诱导了类似的反应。这种新识别的PAMP由膜定位的PRR TLR2介导。作为RAAV感官中TLR2功能的证据，我们展示了在RAAV受到挑战时TLR2基因表达的上调，以及HEK293/hTLR2-CD14的免疫激活（图5A，B），但不是HEK293（未显示数据）或AAV衣壳的HEK293/hTLR9（图3）识别rAAV的人类肝脏NPC能够通过TLR2感知病原体，而人类LSEC没有显示，KCs对TLR9激动剂的反应很小。我们还表明，抗TLR2抗体抑制了人类KC和LSEC的衣壳感知，在TLR2表达式激活后，HUVEC对AAV衣壳做出响应。
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